Дайджест: Известно, что мутации de novo могут играть важную роль в спорадических расстройствах в работе органов организма. В новой статье, опубликованной в январе 2022 году в журнале «Nature Communications», описаны мутации de novo, которая становится причиной развития тяжелого мужского бесплодия и объясняют часть генетических причин этого малоизученного расстройства.

Мужское бесплодие является причиной примерно в половине всех случаев бесплодия в паре и касается около 7% мужского населения. Успехи диагностики генетических причин мужского бесплодия уже сформировали четкое представление, что рецидивирующие хромосомные аномалии de novo играют важную роль в мужском бесплодии. Например, делеция фактора азооспермии (AZF) на Y-хромосоме, а также дополнительная Х-хромосома, приводящая к синдрому Клайнфельтера, представляют собой мутации de novo. Тем не менее, очевидно, что все истинные причины явно не выявлены: не хватает диагностически значимых генов, ведь по крайней мере в 40% всех случаев причина расстройства мужской половой системы остается неизвестной, и бесплодие классифицируются как идиопатическое. Так, в настоящее время ожидается, что мутации de novo могут объяснить до 25% всех случаев необструктивной азооспермии.

Исследователи из Университета Ньюкасла (Newcastle University) и Медицинского центра Радбауд при Университете (Radboud University Medical Center) в Нидерландах сравнили данные экзомов (часть генома, кодирующая последовательности белков всего организма) 185 бесплодных мужчин с олигозооспермией неясного генеза (концентрацией сперматозоидов <5 млн/мл; n = 74) и азооспермией (n = 111) с данными экзомов их матерей и отцов (трио экзомов), используя технику, называемую секвенированием всего экзома. Анализ полученных результатов показал, что все точечные мутации de novo были аутосомными, за исключением одной мутации, располагающейся на X-хромосоме, и все они произошли в структуре разных генов. Стоит отметить, что ни одна из идентифицированных 145 de novo мутаций, изменяющих белок, не возникла в структуре гена, уже известном своим участием мужском бесплодии с аутосомно-доминантным типом наследования. Это не является неожиданностью, поскольку к настоящему времени, как было сказано выше, только четыре аутосомно-доминантных гена связаны с изолированным мужским бесплодием. Из 192 выявленных редких мутаций de novo 145 влияли на выработку белка, последовательность которого закодирована измененным геном, из них 29 были связаны с репродуктивными процессами, такими как выработка спермы. Взаимосвязь 50 выявленных мутаций de novo с репродукцией остаются до конца невыясненными.

Один из изученных генов, RDM5, который, как ранее было показано, вызывает тяжелое бесплодие у мышей, в этом исследовании представляет особый интерес. RBM5 является важным регулятором сплайсинга пре-мРНК мужских зародышевых клеток и при анализе полученных данных шесть различных мутаций, влияющих на ген RDM5, были идентифицированы у 7 из 2506 бесплодных мужчин, в то время как среди 5784 фертильных мужчин ни одна мутация этого гена не была обнаружена (значение p = 0,03). Результаты исследования свидетельствуют о роли мутаций de novo в развитии тяжелого мужского бесплодия и указывают на новые возможные гены-кандидаты, влияющих на фертильность.

«Это настоящий сдвиг парадигмы в нашем понимании причин мужского бесплодия. В большинстве генетических исследований рассматриваются рецессивно наследуемые причины бесплодия, когда оба родителя являются носителями мутации в гене, а бесплодие возникает, когда сын получает обе мутировавшие копии, что и приводит к проблемам с фертильностью». сказал профессор Joris Veltman, один из ведущих авторов исследования и декан Института биологических наук Университета Ньюкасла. Таким образом, если при рецессивном типе наследования вероятность бесплодия у потомка составляет 25%, то при аутосомно-доминантном типе наследования, когда для возникновения бесплодия у потомства требуется только одна копия пораженного гена, вероятность унаследовать бесплодие от отца сыном составляет уже 50%. Также, со слов профессора J. Veltman, «…… это исследование увеличит процент мужчин, для которых мы можем дать ответы (о причинах бесплодия)». Также, получение информации о генетической причине бесплодия, поможет понять почему у некоторых бесплодных мужчин все же возможна выработка спермы, которую можно успешно использовать для оплодотворения методами вспомогательных репродуктивных технологий. «Благодаря нашей информации и исследованиям, которые проводят другие (ученые), мы надеемся, что клиницисты смогут улучшить консультирование пар и рекомендовать наилучшую стратегию действий для зачатия ребенка, предложив подходящую процедуру, либо в случаях, когда ни одна из них не подходит, предложить соответствующие альтернативы» — считает J. Veltman.

Источники:

• Oud, M.S., Smits, R.M., Smith, H.E. et al. A de novo paradigm for male infertility. Nat Commun 13, 154 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-021-27132-8
• G. Stimpson «Light shed on de novo mutations behind male infertility» / Verywellhealth / 24 January 2022. Электронный ресурс. https://www.bionews.org.uk/page_161810

#бесплодие #мужской фактор #de novo #мутации