Препараты, применяемые для наступления беременности. могут иметь неблагоприятные побочные эффекты на здоровье будущего малыша. Ниже представлены обновленные данные по безопасности одного из основных препаратов, применяемых при индукции овуляции — кломифена

Кломифен, также известный как кломифен цитрат (торговое название «Clomid®», Sanofi-Aventis U.S. LLC.) — селективный модулятор рецепторов эстрогена (SERM, от англ. Selective estrogen receptor modulators) нестероидной природы, применяется в качестве препарата первой линии при индукции овуляции у женщин с ановуляторным или олигоовуляторным бесплодием. Данный препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, от англ. U.S. Food and Drug Administration) для лечения бесплодия в 1967 году у женщин, в настоящее время по оценкам исследований частота его применения составляет около 2%, и интерес к нему из года в год неуклонно растет.

Кломифен цитрат представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров: цис-энантиомер zuclomifene (Zu-кломифен, 20-38%) и транс-энантиомер enclomifene (En-кломифен, 50-62%). En-кломифен характеризуется значительно более коротким периодом полувыведения при сравнении с Zu-кломифеном, в результате чего цис-энантиомер кломифена может накапливаться при стимуляциях в течение нескольких циклов подряд, даже несмотря на меньшее содержание в препарате. В результате период полувыведения кломифен цитрата составляет 7 дней, и при приеме кломифена в дозировке 100 мкг в течение 5 дней препарат может идентифицироваться в сыворотке крови спустя 3-4 недели после окончания применения. Это объясняет легкий стимулирующий эффект в следующем цикле после стимулированного кломифеном и обуславливает возможное действие препарата на плод при наступлении беременности. Стоит отметить, что кломифен по своей структуре похож на диэтилстильбестрол, применение которого значительно ограничили из-за выявленных со временем побочных эффектов у рожденных детей матерями, принимавших препарат при угрозе прерывания беременности: вагинальный аденоз у девочек и гипоспадия у мальчиков [1]. В связи с этим безопасность кломифена на плод обеспокоила ученых, врачей и будущих родителей.

При исследовании безопасности кломифена на плод с использованием животных моделей побочные эффекты зафиксированы при концентрациях в 100 раз более высоких терапевтической концентрации, которая применяется при лечении бесплодия у женщин (10-5 и 10-7 М, соответственно). В то же время в научной литературе встречаются противоречивые данные о его безопасности при приеме женщинами: есть сообщения о повышенном риске развития центральной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата и врожденных дефектов мочевыводящих путей у рожденных детей. Однако в большинстве исследований использовались схемы «случай — контроль», и все они были ограничены относительно небольшими по размеру выборками, объединением групп экспонирования и ретроспективным сбором данных. В недавнем крупном популяционном ретроспективном исследовании 2017 года связь между приемом кломифена беременными женщинами и серьезными врожденными пороками развития у младенцев не доказана.

Исследование проводилось в израильском медицинском центре с 1998 по 2009 г. г. За это время в медицинском центре зарегистрировано 114 961 беременных пациенток, в 113 722 случаев закончились родами. В выборку исследования вошли 100 586 беременностей, из которых 1872 наступили на фоне приема кломифен цитрата. На протяжении всего исследования группа после приема кломифен цитрата по объему была относительно постоянна и составляла от 1.7 до 2,7% случаев всех беременностей в год. Отличительным преимуществом обсуждаемого исследования является включение в выборку случаев прерывания беременностей при выявленных подозрениях на врожденные пороки развития плода. Как правило, эти данные недоступны, поэтому не включались в аналогичные менее крупномасштабные исследования. В дополнение, исследователями также изучался потенциальной дозо-зависимый эффект на выраженность врожденных пороков развития плода.

Согласно полученным данным, один или несколько врожденных пороков выявлено у 6109 ребенка (6.1%), при этом в группах после приема кломифен цитрата будущими матерями и в контрольной группе (без воздействия препарата на плод) частота встречаемости врожденных пороков была сопоставима и составила 6.7 и 6,1%, соответственно. Дозо-зависимого ответа на частоту встречаемости серьезных врожденных пороков развития исследователями не отмечено. При анализе конкретных врожденных пороков развития прием кломифен цитрата беременными женщинами не связан с повышенными рисками, за исключением зафиксированных двух случаев атрезии пищевода в группе младенцев после приема кломифена будущими матерями, что составило 0,1% случаев, когда как в контрольной группе атрезия пищевода зафиксирована у 23 младенцев, что составило 0,0% случаев. Авторы делают вывод, что проведенное исследование не показывает повышенный риск серьезных врожденных пороков развития, как в целом, так и при анализе конкретных аномалий. Эти данные могут убедить медицинских работников и пациентов в безопасности использования кломифена цитрата для индукции овуляции [2].

Источники:

1. Koren G, Barer Y, Cem Kaplan Y. Fetal safety of medications used in treating infertility. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020 Sep; 13(9): 991-1000. doi: 10.1080/17512433.2020.1803738. Epub 2020 Oct 3. PMID: 32815747.
2. Weller A, Daniel S, Koren G, Lunenfeld E, Levy A. The fetal safety of clomiphene citrate: a population-based retrospective cohort study. BJOG. 2017 Oct; 124(11): 1664-1670. doi: 10.1111/1471-0528.14651.

#бесплодие #кломифен