Препараты, применяемые для наступления беременности и ее сохранении на ранних сроках могут иметь неблагоприятные побочные эффекты не только для матери, но и плода. Ниже представлены обновленные данные по безопасности одного из основных препаратов, применяемых при лечении методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) — дигидростерона

Применение методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) при преодолении бесплодия обычно включает контролируемую стимуляцию яичников (КОС) гонадотропинами в сочетании с аналогами гонадолиберина для предотвращения преждевременной лютеинизации и овуляции. Прием данных препаратов может нарушить образование и функционирование желтого тела и, как следствие, привести к субоптимальной рецептивности эндометрия. Таким образом, прием прогестинов является неотъемлемой частью лечения методами ВРТ для поддержания лютеиновый фазы и увеличения частоты наступления беременности после переноса эмбриона в свежем цикле, а также при переносе криоконсервированных ранее эмбрионов в циклах с заместительной гормональной терапией.

К настоящему времени на фармацевтическом рынке представлены различные препараты для вагинального, внутримышечного, ректального, перорального или подкожного способа введения прогестинов, что по-разному влияет на фармакокинетику действующего вещества. Предпочтительным способом приема прогестина является вагинальный из-за быстрого всасывания и эффекта первого прохождения через матку (так называемого first-pass effect), который обеспечивает более высокую концентрацию прогестерона в тканях эндометрия на фоне более низких значений в сыворотке крови, чем при внутримышечном введении. Тем не менее, пероральный способ приема является более комфортным для пациенток потому что он позволяет избежать местное раздражение, сопровождаемое зудом и дискомфортом, специфические выделения и кровотечение, свойственные при вагинальном приеме препаратов, а также боль и дискомфорт в месте инъекции, риск инфекции при внутримышечном или подкожном способах приема. Дополнительным фактором перорального способа введения прогестина в ВРТ стало широкое использование длительное время дидрогестерона (6-дегидро-ретропрогестерон) для лечения других состояний, связанных с дефицитом прогестерона [1].

Дидрогестерон (торговое название Duphaston® и Gynorest®, Solvay Pharmaceuticals B.V.) является биологически активным метаболитом прогестерона, представляющий собой его стереоизомер с дополнительной двойной связью между атомами углерода в положениях 6 и 7, характеризующийся лучшей пероральной биодоступностью и более высокой специфичностью к рецепторам прогестерона по сравнению с пероральным микронизированным его аналогом.

Дидрогестерон, как синтетический намного более мощный большинства прогестинов, принимается при угрозе выкидыша или привычном невынашивании беременности, недостаточности желтого тела, дисменорее и предменструальном синдроме. Недавние метаанализы предоставили доказательства о сопоставимой или даже более высокой эффективности поддержки лютеиной фазы при приеме дидрогестерона пациентами в рамках программы ВРТ по сравнению с вагинальными препаратами прогестагенов в отношении частоты наступления клинических беременностей, продолжающейся беременности и живорождений. Тем не менее, несмотря на длительную практику применения дидрогестерона в терапии, существуют опасения по поводу его безопасности во время беременности. Поскольку терапия прогестинами, как правило проходит на протяжении первого триместра беременности, прием дидрогестерона может повлиять не только на формирование органов, но также может быть причиной последующих проблем со здоровьем у новорожденного, растущего ребенка или взрослого, а также быть причиной побочных эффектов у последующих поколений. В частности, дифференциация по полу, развитие и функция репродуктивной системы в значительной степени зависят от профиля стероидных гормонов во время органогенеза, и изменения в гормональном микроокружении плода под действием экзогенных гормонов в результате их приема во время беременности могут иметь последствия [2]. Стоит добавить, что в настоящее время дидрогестерон не является лицензированным препаратом в Великобритании или США (в США была прекращена продажа препарата, однако в своем официальном ответе на гражданскую петицию о причине отзыва Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA — от англ. U.S. Food and Drug Administration) заявило, что прекращение продажи пероральных таблеток дидрогестерона не связано с проблемами безопасности или эффективности [3-5]. Также есть сообщения о потенциальном вреде для плода от приема дидрогестерона женщиной в период беременности.

В частности, в 2015 г. в палестинском исследовании (г. Газа) выявлено повышение риска рождения детей с пороком сердца (ВПС) в 2.5 раза у женщин, получавших дидрогестерон, при сравнении с новорожденными, рожденных женщинами, не принимавших препарат. [6]. В исследовании представлены данные о рождении 202 детей с врожденными пороками сердца и 200 детей без пороков сердца в контрольной группе, появившихся на свет в период с 2010 по 2013 гг. В группу приема дидрогестерона вошли все роженицы, которые применяли препарат в первом триместре беременности. Критерии исключения из исследования стали случаи мертворождения, рождение детей с хромосомными аномалиями и рождение детей у матерей с хроническими заболеваниями, например диабетом. Исследование показало, что более 37% матерей, имеющих детей с ВПС, принимали дидрогестерон во время первого триместра беременности, тогда как в контрольной группе дидрогестерон принимали лишь 18% матерей. К примеру, в 8 случаях из 14 транспозиции магистральных артерий были у новорождённых, чьи мамы употребляли дидрогестерон. Согласно двумерному анализу, только дидрогестерон оказался значимым фактором риска врожденного порока сердца (Р = 0,001). Отмеченная авторами тенденция семейного анамнеза ВПС среди детей с ВПС не достигла статистически значимых значений (Р = 0,069). В обсуждении результатов авторы исследования подчеркнули увеличенную частоту ВПС примерно в 3 раза выше у детей, матери которых принимали дидрогестерон в первом триместре беременности.

Это исследование, опубликованное в журнале «Paediatric Cardiology», вероятно, прошло бы незамеченным, если бы журнал «The Lancet» не решил его повторно опубликовать, что побудило научные группы дополнительно изучить безопасность дидрогестерона, как в человеческой популяции, так и на животных моделях.

В исследовании [2] на животных моделях беременным мышам в возрасте 8-10 недель вводили по 2 мг/кг/день дидрогестерон (Дюфастон®, Solvay Pharmaceuticals B.V.) с нулевого дня беременности (момента появления вагинальной пробки после оплодотворения) до 4 дня и до 10 дня беременности, что соответствует границе первого и второго триместров беременности у мышей. Авторы оценивали влияние дидрогестерона на микроокружение в матке и, следовательно, на имплантацию эмбриона (1); на плод и рост плаценты, кровообращение между матерью и плодом, выживаемость плода (2); на репродуктивную функцию у потомства. Согласно полученным результатам, прием дидрогестерона на ранних сроках беременности не оказывал воздействие на развитие плаценты и плода, особенности во внутриутробном кровообращении или в выживании плода авторами не отмечены, спровоцированные приемом препарата изменения в иммунном ответе матки были незначительными. Потомство, подвергшееся воздействию препарата, характеризовалось нормальным ростом, фертильность была сохранена, за исключением сниженных параметров спермограммы у самцов, однако других репродуктивных аномалий выявлено не было. Также авторы отметили изменение в соотношение полов в пользу потомства женского пола при приеме дидрогестерона. Авторами проверено несколько гипотез о возможных причинах преобладания самок в потомстве: было проведено подтверждение соответствия генетического статуса фенотипическому, гипотеза предпочтительного отторжения плодов мужского пола также не подтвердилась, когда как результаты экспериментов in vitro при проверке гипотезы о влиянии на соотношение полов в потомстве через асинхронность развития за счет изменения процессов подготовки матки к имплантации и скорости развития бластоцист противоречили результатам исследования in vivo. В выводах к исследованию авторы с предостережением относятся к рутинному добавлению дидрогестерона на ранних сроках беременности из-за пагубного влияния на сперматогенез у мышей, что согласно их мнению, требует дальнейших исследований, несмотря на обнадеживающие результаты приема препарата в том числе и других исследованиях по его эффективности среди пациентов в рамках программы ВРТ.

В недавнем крупном израильском исследовании [7] дополнительно изучили профиль безопасности дидрогестерона у детей, рожденных в период с 1 января 1999 г. по 31 декабря 2016 г. Помимо большей выборки, чем в палестинском исследовании, особая ценность данной работы является учет проведения экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) или других методов ВРТ у пациенток, поскольку эти процедуры связаны с повышенным риском пороков развития. Так, изначально в исследовании вошли 8508 детей, рожденные у женщин после дидрогестерона в период беременности (4417 мальчиков и 4091 девочка), однако после исключения тех, кому проводилась программа ВРТ, объем выборки составил 7728 детей, при этом за этот период родилось 777 422 ребенка (399 391 мальчиков и 378 031 девочек). Авторами отмечено, что в группе приема дидрогестерон, в 2 раза выше была вероятность ЭКО, чем у женщин в контрольной группе (9% и 4%, соответственно при p<0,0001). У детей с внутриутробным воздействием дидрогестерона была незначительно снижена масса тела при рождении (3096 ±631 г и 3222 ± 536 г, соответственно при p<0,0001), а беременность длилась несколько короче (38,5 ± нед. и 39,0 ± 1,95 нед., соответственно при p<0,0001). При оценке воздействия только дидрогестерона наблюдалось увеличение риска рождения детей с врожденной недостаточностью аорты и общего риска пороков сердца, а также вероятность рождения детей с гипоспадией, расщелиной позвоночника и врожденной гидроцефалией. При приеме дидрогестерона в рамках программ ЭКО/ВРТ повышался также риск рождения ребенка с крипторхизмом, врожденным вывихом тазобедренного сустава и почечной дисплазией. Повышенный риск гипоспадии и крипторхизма может объясняться более мощным биологическим действием дидрогестерона, чем у других прогестинов, на мужские половые органы. Повышенный риск рождения ребенка с расщелиной позвоночника авторы связывают с документированным ранее побочным действием оральных контрацептивов, заключающимся в снижении концентрации фолиевой кислоты в плазме крови, что отрицательно сказывается на процессе закладки нервной трубки. Исследователями также отмечен повышенный риск развития гидроцефалии, не связанных с нарушениями закладки нервной трубки у новорожденных детей, чьи матери принимали дидрогестерон. Полученные данные свидетельствуют о повышении риска определенных пороков развития у плода, включая ряд серьезных пороков сердечно-сосудистой системы, при приеме дидрогестерона беременными женщинами. Стоит отметить, что данная статья была отозвана редакцией после публикации ввиду высказанных серьезных опасений относительно дизайна и анализа исследования. Тем не менее, данное исследование вошло в крупный систематический обзор, в котором представлены данные метаанализа всех исследований, изучающих частоту основных пороков развития у младенцев, подвергшихся воздействию дидрогестерона во время первого триместра беременности [5]. Помимо исследования Koren et al. в систематический обзор были включены данные еще четырех когортных исследований и двух рандомизированных контролируемых испытания.

При первом обобщении систематизированных при метаанализе данных авторами делают вывод о невысоком общем уровне врожденных пороков развития при приеме дидрогестерон, который, вероятно, ниже двухкратного во всех рассмотренных в работе исследованиях. Большинство доказанных к настоящему времени тератогенных эффектов не увеличивают общий риск появления серьезных пороков развития, но скорее всего, повышает риск конкретных независимых пороков развития, которые могут иметь важные последствия для ребенка и семьи. В заключение авторами даются рекомендации о проведении тщательной оценки соотношения риска и пользы приема дидрогестерона при консультировании будущих родителей ввиду эквивалентной эффективности в сравнении с препаратами микронизированного вагинального прогестерона при угрозе выкидыша и привычном невынашивании.

Данное заключение согласуется с актуальными рекомендациями Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (ESHRE), согласно которым дидрогестерон, вероятно, рекомендуется для поддержания лютеиновой фазы с «условной» силой рекомендации, в то время как прогестерон имеет «сильную» силу рекомендаций по единодушному заключению всех членов рабочей группы разработчиков Руководства по стимуляции яичников в программах ЭКО/ИКСИ [8].

1. Drakopoulos P, Roelens C, De Vos M, Mackens S, Racca A, Tournaye H and Blockeel C (2021) The Future of Luteal Phase Support in ART and the Role of Dydrogesterone. Front. Reprod. Health 2:618838. doi: 10.3389/frph.2020.618838
2. Jeschke L, Santamaria CG, Meyer N, Zenclussen AC, Bartley J, Schumacher A. Early-Pregnancy Dydrogesterone Supplementation Mimicking Luteal-Phase Support in ART Patients Did Not Provoke Major Reproductive Disorders in Pregnant Mice and Their Progeny. Int J Mol Sci. 2021 May 20; 22(10): 5403. doi: 10.3390/ijms22105403. PMID: 34065597; PMCID: PMC8161261.
3. Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations — FDA Orange Book. 2006 год // Электронный ресурс // https://books.google.ru/books?id=ijN4DAAAQBAJ&pg=PA1545&lpg=PA1545&dq=GYNOREST+FDA&source=bl&ots=8GMUS_n8Bd&sig=ACfU3U1EO5-EshAHNRRdVK4q6gP07do7Wg&hl=ru&sa=X&ved=2ahUKEwj10srpn9bzAhVslYsKHUQPAiQQ6AF6BAgMEAM#v=onepage&q=GYNOREST%20FDA&f=false // Дата посещения: 19.10.2021
4. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. New Drug Application (NDA): 017388// Электронный ресурс // https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=017388 // Дата посещения: 19.10.2021
5. Koren G, Barer Y, Cem Kaplan Y. Fetal safety of medications used in treating infertility. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020 Sep; 13(9): 991-1000. doi: 10.1080/17512433.2020.1803738. Epub 2020 Oct 3. PMID: 32815747.
6. Zaqout M, Aslem E, Abuqamar M, Abughazza O, Panzer J, De Wolf D. The Impact of Oral Intake of Dydrogesterone on Fetal Heart Development During Early Pregnancy. Pediatr Cardiol. 2015 Oct; 36(7): 1483-8. doi: 10.1007/s00246-015-1190-9. Epub 2015 May 15. PMID: 25972284.
7. Koren G. Cardiac birth defects induced by maternal medications. Prenatal Cardiology. 2020; (1): 57-61. doi: 10.5114/pcard.2020.94827.
8. Ovarian stimulation for IVF/ICSI. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology // ESHRE Reproductive Endocrinology Guideline Group. 2019.

#бесплодие #дидрогестерон